麻醉顶刊Anesthesiology：胡霁组发表“神药”右美托咪定的新药理机制

在全身麻醉药物发现之前，只有相当少的手术能够进行，且病人在手术过程中承受了巨大的痛苦，这使得外科手术的发展严重受限。直到1848年10月，莫顿医生公开演绎了用乙醚麻醉全身，无疼痛地切除了一位病人颈部的肿瘤，从此全身麻醉得到了快速的发展与应用，同时也推动了外科手术的飞速发展。然而全身麻醉的机制至今未明，2005年Science期刊将“全身麻醉剂如何发挥作用？”评为了125个世纪科学难题之一。

右美托咪定自1999年首先在美国用于临床麻醉以来，不仅在麻醉的安全性及舒适化上取得了一定的效果，而且在改善手术患者转归及促进术后康复（ERAS）方面取得了良好的效果。具体表现为右美托咪定可以节省其他麻醉药的用量，独特的可唤醒的镇静却对呼吸功能无明显抑制作用，抗炎，减少术后谵妄和认知功能障碍，脑以及其它器官的保护作用等。右美托咪定也因为大量的优点被临床医生称之为“神药”。

右美托咪定作为临床常用的镇静药，其镇静作用被广泛认为是抑制了蓝斑核的去甲肾上腺素（NE）神经元从而导致全脑的NE释放减少。但是其独特的易被唤醒的特点尚未研究清楚。2020年5月12日，Anesthesiology杂志在线发表了题为《Dexmedetomidine activation of dopamine neurons in the ventral tegmental area attenuates the depth of sedation in mice》的研究论文。首次发现右美托咪定激活了腹侧被盖区（VTA）多巴胺（DA）神经元，从而导致右美托咪定易被唤醒的神经药理学机制。

A. 右美托咪定激活了VTA DA神经元；B. 化学遗传学操纵VTA DA神经元后，右美托咪定对小鼠镇静深度产生变化；C. 我们设想的模型：右美托咪定的镇静作用是由于抑制了蓝斑去甲肾上腺素神经元；同时，右美托咪定激活了腹侧被盖区DA系统，从而导致其易唤醒的特点。

首先，作者将钙离子指示剂（GCaMP6m）特异性地表达在DAT-cre品系小鼠的VTA DA神经元上，然后使用光纤记录技术检测VTA DA神经元的活动。结果发现，小鼠腹腔注射右美托咪定后, VTA DA神经元的活动明显增强了。同时作者应用新型DA神经递质探针结合光纤记录技术发现，小鼠腹腔注射右美托嘧啶后，伏隔核（NAc）与内侧前额叶皮层（mPFC）的DA分泌明显增加了。

膜片钳技术发现，右美托咪定抑制了VTA DA神经元上的钾电流，从而导致DA神经元兴奋性增加。作者使用化学遗传学方法，操纵小鼠的VTA DA神经元的兴奋性，使用脑电图（EEG）判断右美托咪定对小鼠的镇静深度。结果表明，抑制小鼠的VTA DA神经元后，右美托咪定对小鼠的镇静作用加深了，激活小鼠的VTA DA神经元后，右美托咪定对小鼠的镇静作用减弱了。这对揭示右美托咪定独特镇静特点的神经药理学机制具有重要贡献。

综上，该研究通过小鼠模型研究，发现了临床上常用的右美托咪定镇静药物激活VTA DA神经元，这一机制参与形成了右美托咪定独特的易被唤醒的镇静特点。

该项工作由安徽医科大学第一附属医院麻醉科研究生邱高林和吴莹在上海科技大学胡霁教授和安徽医科大学第一附属医院麻醉科李元海教授的共同指导下完成。胡霁课题组朱晓娜也做出了重要贡献。

参考文献

Gaolin Qiu, Ying Wu, Zeyong Yang, Long Li, Xiaona Zhu, Yiqiao Wang, Wenzhi Sun, Hailong Dong, Yuanhai Li, Ji Hu; Dexmedetomidine Activation of Dopamine Neurons in the Ventral Tegmental Area Attenuates the Depth of Sedation in Mice. Anesthesiology 2020;No Pagination Specified. doi: https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000003347.

胡霁课题组长期专注于神经环路的研究，此前多项重要结果已发表于Nature，Neuron，Current Biology，Cerebral Cortex等知名国际学术期刊。目前，课题组正在拓展与应激相关的精神疾病与神经药理的研究。这项工作，为今后继续开展创新的神经精神药理奠定了基础。

号外：胡霁课题组现在正在招聘博士后，感兴趣的可以申请加入：最高42万！袁逖飞、胡霁实验室联合诚聘博士后

推荐阅读：神经科学导师推荐：胡霁  上海科技大学